Director de El País
El 18 de febrero de 2014, Juan Luis Cebrián, presidente de El País y de su empresa matriz, el Grupo Prisa, anunció ante la redacción que Antonio Caño sería el nuevo director del rotativo, el quinto desde su fundación en 1976. El 26 de febrero de 2014 el Consejo de Administración comunicó formalmente el nombramiento de Antonio Caño como director de El País. La decisión se sometió a una votación no vinculante por parte de la redacción. El resultado, con una participación del 73% del censo fue de 97 votos a favor (42,9%), 81 en contra (35,8%) y 47 en blanco (20,8%). Es el único director de la historia del diario que, en su votación, no superó el 50% de apoyos de la redacción. Su sucesora en el cargo, Soledad Gallego-Díaz, obtuvo un 97,2 % de votos a favor.
Desde el inicio de su dirección, Caño sometió al diario a una profunda renovación: creó un equipo de producción y distribución digital, separó la edición de la versión impresa del diario y reorganizó la oferta de revistas que se distribuyen junto al diario en los quioscos el fin de semana. En espacio de dos años duplicó la audiencia y los ingresos por publicidad digital del diario, optando por un modelo de información de libre acceso y sin muros de pago. También llevó a cabo una profunda renovación del espacio físico de la redacción, convirtiéndolo en un entorno más digital y adaptado a las necesidades del diario.
Caño también realizó durante el periodo en el que fue director una campaña contra Pedro Sánchez y el PSOE para evitar que consiguiesen la presidencia del gobierno de España. El 21 de junio de 2022 reconoció abiertamente, en su cuenta de Twitter, haber utilizado el periódico del que era director para influir en la política española, intentando perjudicar al que acabaría siendo Presidente del Gobierno de España, Pedro Sánchez, y los pactos con partidos de izquierdas e independentistas que, finalmente, permitirían su investidura y la conformación de su Gobierno.
En marzo de 2016, con motivo de la celebración del 40 aniversario de El País, Caño envió una carta a la redacción en la que anunció la transformación del diario en una cabecera únicamente digital: "Empiezo a tener la impresión de que el paso del papel a lo digital es solo uno y no el más grande de los muchos pasos que los periódicos tendremos que dar hasta alcanzar nuestro verdadero espacio futuro".
El 8 de junio de 2018, fue relevado del cargo de director del diario El País.