Nació el 19 de mayo de 1977 en el barrio de Villa del Cerro, Montevideo, Uruguay. Tiene una hermana mayor llamada Adriana. Cuando era pequeña, se trasladó con su familia al barrio Miraflores de los Ángeles en Málaga, España, donde vivió dos años para después regresar a su país. Posee, como muchos uruguayos, ascendencia italiana y española, concretamente gallega; así la propia Natalia habría manifestado que:
A los ocho años comenzó a estudiar teatro en Montevideo y a los doce a trabajar en publicidad. Desde los dieciséis años reside en Buenos Aires, Argentina, donde realizó toda su carrera.
Oreiro se hizo dos análisis de ADN que dieron negativo, pero el caso llegó a tener una fuerte exposición mediática por ese entonces.
Mantuvo una relación durante cinco años, con el actor Pablo Echarri pero tras constantes separaciones y reconciliaciones finalmente acabaron separándose. En uno de sus distanciamientos con el actor, en el año 1998 la actriz fue vinculada sentimentalmente con el músico Iván Noble, por aquel entonces líder de la banda de rock argentino Caballeros de la Quema.
Sobre la decisión de que naciera en Argentina, ella expresó:
El 25 de octubre de 2021 el gobierno de Rusia le otorgó la ciudadanía de ese país luego de que formalizara el pedido en junio de 2020. Oreiro tiene un vínculo muy estrecho con Rusia desde fines de los años noventa cuando se estrenó la telenovela Muñeca brava que protagonizó con Facundo Arana. Desde entonces ha realizado numerosos conciertos y giras por ese país, e incluso una miniserie de televisión llamada Al ritmo del tango. Es por eso que ella manifestó que:
Carrera
1989-1997: Inicios artísticos
Su carrera comenzó en Uruguay, a la edad de doce años, como modelo para más de treinta comerciales publicitarios, de marcas como Coca Cola, Pepsi, o Johnson & Johnson. Luego ganó un concurso para integrar el elenco de paquitas (animadoras y asistentes) de la versión argentina del programa infantil El Show de Xuxa conducido por la misma brasileña, transformándose así en "la súper paquita". Firmó contrato con "Xuxa Producciones Internacional" para representar a la diva brasileña en países latinoamericanos y ganó un auto cero kilómetro.
A los 16 años, se instaló en la ciudad de Buenos Aires, donde inició su carrera como actriz, actuando primero en comerciales de televisión. Siguió con bolos en Alta comedia y Aprender a volar. Luego obtuvo pequeños personajes en telenovelas como Inconquistable corazón y Dulce Ana, ambas emitidas por la cadena de televisión Canal 9.
En 1996 interpretó a Lucía en la telenovela 90 60 90 Modelos protagonizada por Raúl Taibo y Silvia Kutika, y actuó en la obra de teatro Las mariposas son libres de Leonard Gershe, marcando su debut teatral. Al año siguiente, en 1997, obtuvo su primer papel protagónico en la telenovela Ricos y famosos junto a Diego Ramos en Canal 9 y bajo producción de Alejandro Romay.
1998-1999: Internacionalización con Natalia Oreiro y Muñeca Brava
En 1998 protagonizó su primer largometraje Un argentino en New York, junto a Guillermo Francella, película que superó el millón y medio de espectadores. También comenzó a dedicarse a la música pop, primero grabando la canción «Que sí, que sí», tema principal de la película que protagonizó, y luego lanzando en julio de ese mismo año su disco debut que llevó su nombre, Natalia Oreiro. De este álbum se desprendió como primer sencillo «De tu amor», coronándose como una de las canciones más escuchadas de 1998 en Suramérica. En la primera semana se vendieron 60.000 unidades del disco, solo en Argentina. Llegó a vender 400,000 discos en dicho país. Otros 200.000 en América Latina. En España 300.000 copias y en otros países europeos se vendieron cerca de 700.000. En la República Checa 85.000 copias y en Polonia 150.000, obteniendo así 10 veces el disco de platino. Sumando hasta la fecha más de 1.600.000 discos vendidos y logrando disco de diamante.
A fines de 1998 y durante el correr de 1999 protagonizó la telenovela Muñeca Brava, interpretando a Milagros, la "Cholito", una mucama huérfana que se enamora de un millonario, interpretado por Facundo Arana. Fue emitida por la cadena de televisión Telefe; también fue emitida en más de 80 países, de toda América, y en otros tan lejanos como Rusia, República Checa, Rumania, Polonia, Israel, entre otros. En estos países logró tener niveles de audiencia muy altos, por lo que Natalia comenzó a ser mencionada como la reina de las telenovelas. Oreiro fue nominada como mejor actriz, durante dos años consecutivos en los Premios Martín Fierro, aunque sin conseguir la estatuilla.
Muñeca brava tuvo como cortina musical la canción «Cambio dolor» interpretada por Natalia, e incluido en su primer disco debut, y utilizado como segundo sencillo del mismo. Se convirtió en su primer éxito musical internacional, y en una de las canciones de telenovelas argentinas más recordadas de todos los tiempos. El tercer y último sencillo del álbum fue «Me muero de amor», siendo utilizado en la misma novela como tema principal de la pareja protagónica de Oreiro y Arana.
2000-2005: Tu veneno, Turmalina y Kachorra
En el 2000, presentó su segundo disco: Tu Veneno. Durante ese año, se dedicó a presentar su disco en el Gran Rex, y a realizar una gira mundial que abarcó numerosos países de América, Europa y Medio Oriente. Su primer sencillo fue «Tu veneno» siendo la canción más exitosa del disco y de toda su carrera musical. El segundo sencillo fue «Río de La Plata» y el tercero y último «Cómo te olvido», cuyo videoclip fue rodado en el Castillo de Bran en Rumania. Por este álbum fue nominada a un Grammy Latino y a los premios MTV Video Music Awards, siendo la primera uruguaya en la historia nominada a dichos premios.
“Tu veneno” fue un éxito comercial en ventas, coronándose como el disco más vendido en toda su carrera. El álbum vendió 600.000 copias en Argentina, 800.000 en España, 1.500.000 en el resto de Europa, 500.000 en Asia y 250.000 en Latinoamérica, obteniendo 20 discos de Platino. Y sumando un total de 3.650.000 copias, logrando obtener el disco de diamante.
En 2001 se presentó con mucho éxito en el Festival de Viña del Mar, donde también fue elegida con una gran diferencia como la reina del certamen. Esto refleja su popularidad en Chile, motivo por el cual regresó al año siguiente como parte del show y como conductora del festival. Además cantó a dúo con Raffaella Carrá en Italia, participando de uno de los discos de grandes éxitos de Raffaella.
En 2002 volvió a la televisión como protagonista de la telenovela Kachorra junto a Pablo Rago, en las tardes de Telefe y bajo producción de RGB. La telenovela significó otro éxito en la carrera de Oreiro, siendo emitida en más de 50 países.
Ese mismo año lanzó su tercer material discográfico, Turmalina, con el cual emprendió una nueva gira internacional por Latinoamérica, Europa y Asia. El álbum tuvo un lanzamiento simultáneo en Argentina, Uruguay, República Checa, Rusia, Hungría, Grecia, Rumania, Israel y Corea alcanzando el puesto número uno en países como Argentina y República Checa, vendiendo cerca de 200.000 copias en Argentina, 150.000 copias en España, 450.000 copias en Europa y más de 1.000.000 de copias en Asia, logrando 10 discos de platino. Sumando 1.800.000 copias vendidas de este álbum en todo el mundo, logró el disco de diamante.
De este disco se desprendieron los éxitos «Cuesta arriba, cuesta abajo», que fue utilizado como cortina musical de Kachorra, y luego «Que digan lo que quieran».
En Rusia dio 30 conciertos durante el año 2003, cada uno de los cuales reunió alrededor de 12 000 personas. También realizó conciertos en Uruguay, Israel, Puerto Rico, Rumania, República Checa, España, Hungría, Eslovaquia, Costa Rica y Filipinas.
Una vez finalizadas las giras, Oreiro volvió al cine de la mano de Eduardo Mignogna. La película se tituló Cleopatra y la misma también estuvo protagonizada por Leonardo Sbaraglia y Norma Aleandro.
Luego protagonizó El deseo en el año 2004. El programa fue transmitido por el canal Telefe. Fue su primer papel dramático en una telenovela, pero la ficción no tuvo los resultados de audiencia esperados.Un año después, se trasladó a Rusia por dos meses, con el fin de grabar la teleserie "Al Ritmo del Tango". Más tarde, emprendió la gira Tahití 2005, realizando conciertos en Ata y Henfrasa, y más tarde se presentó en la Polinesia. A su regreso a la Argentina participó como protagonista de uno de los episodios del unitario Botines.
2006-2011: Retorno a las telenovelas
Al año siguiente, recibió un Premio Martín Fierro en el rubro "Mejor actriz protagonista de comedia", por su actuación en la misma. Además, incluso a pesar del trabajo implicado en dicho programa, participó en la ciudad de Rosario de la filmación de la película La Peli.Durante el año 2007 participó como actriz invitada en algunos episodios de la telenovela infantil Patito feo.
En 2008 firmó contrato con Dori Media Group para protagonizar Amanda O, una telenovela interactiva producida para Internet, escrita por Erika Halvorsen, Celina Amadeo y Daniel Dalmaroni. Para ella grabó como cortina musical, el tema "Amando, a Amanda O". En Canal 7 condujo el programa Recurso natural, ciclo dedicado a temas ecológicos y al cuidado del medio ambiente. En cine coprotagoniza el filme Las vidas posibles, junto a Germán Palacios y Ana Celentano. Obteniendo, por su interpretación dramática, su primera nominación a los premios Cóndor de Plata como actriz de reparto en drama.
Volvió a compartir escenas con la primera actriz Norma Aleandro. La película se estrenó en Buenos Aires en marzo del 2009 y fue vista por 235 000 espectadores.
Durante ese mismo año, recorrió diversos festivales internacionales de cine presentando el filme dirigido por Adrián Caetano y que protagonizó, Francia. La actriz y el director acompañaron a la película en San Sebastián, Festival Internacional de Cine de Brasilia, Festival Internacional de Cine de Mar del Plata, y Festival Internacional de Cine de Punta del Este, entre otros.
En el 2010 protagonizó la película Miss Tacuarembó, una comedia musical, que fue coproducción entre Uruguay, Argentina y España. El elenco también estuvo conformado por Mike Amigorena y Rossy de Palma. Por su actuación recibió el premio Iris a la mejor actriz. Natalia además participó de la banda sonora del filme, interpretando todos los temas.
Durante ese año condujo Se dice de mí, un programa que buscó concientizar acerca de los derechos de la mujer.