Vicepresidencia primera de la Asamblea
Cifuentes desempeñó el cargo de vicepresidenta primera a lo largo de un período de tres legislaturas comprendido entre 2005 y 2012. A mitad de la vii legislatura autonómica, el 6 de octubre de 2005, sustituyó a José Ignacio Echeverría en la vicepresidencia primera de la Mesa de la Asamblea, entonces presidida por Concepción Dancausa. En la sesión constitutiva de la viii legislatura celebrada el 12 de junio de 2007, revalidó su puesto como vicepresidenta primera en la Mesa de la Asamblea, presidida por Elvira Rodríguez. Finalmente, en la ix legislatura, también fue elegida para desempeñar por última vez la vicepresidencia de la Mesa presidida por José Ignacio Echeverría. Durante su período de vicepresidencia se le atribuye su participación en la gestión de diversos acuerdos y mociones de censura del PP en los ayuntamientos de la región.
Adicionalmente, entre 2008 y 2012, también desempeñó el cargo de presidenta del Comité de Garantías del Partido Popular a nivel regional.
Delegada del Gobierno en la Comunidad de Madrid
En enero de 2012, tras la llegada a la Presidencia del Gobierno de Mariano Rajoy, fue nombrada nueva delegada del Gobierno en la Comunidad de Madrid, tomando posesión el día 16 de dicho mes. Cesó así como diputada y como vicepresidenta primera en la ix legislatura de la Asamblea de Madrid, siendo sustituida en sendos cargos por Mario Utrilla y Rosa Posada, respectivamente. Integró en su equipo de trabajo a Rosalía Gonzalo como jefa de Gabinete y a Marisa González como jefa de Prensa.
Durante su mandato como delegada del Gobierno, se enfrentó a multitud de manifestaciones y protestas en la capital, en varias de las cuales hubo incidentes de gravedad, como las Marchas de la Dignidad de 2014, con por lo menos 20 detenidos y 100 heridos, 67 de ellos policías.
A finales de 2012 se presentaron contra ella una denuncia por delitos contra Altas Instancias del Estado y una querella por las multas impuestas durante una protesta de la Coordinadora 25S, que fue desestimada al cabo de unos meses. Debido a las protestas a causa de la crisis, ha tenido críticas del 15-M por uso y abuso de las Unidades de Intervención Policial (UIP) como el no usar una placa visible con el número identificativo.
El 20 de agosto de 2013, fue ingresada en estado grave en el Hospital La Paz, por traumatismo torácico severo con cinco costillas rotas, tras haber sufrido un accidente de moto en el paseo de la Castellana. Circulaba sin la revisión de la ITV. Recibió el alta médica el 23 de septiembre de 2013.
El 13 de abril de 2017, el Tribunal Europeo de Derechos Humanos de Estrasburgo decidió admitir a trámite un recurso de demanda presentado por la Coordinadora 25s contra Cristina Cifuentes, Delegada del Gobierno en Madrid cuando ocurrieron los hechos denunciados en la referida demanda. La demanda, que además de a Cristina Cifuentes se dirige a Alfonso Fernández Díez, Jefe Superior de Policía en Madrid e Ignacio Cosidó Guiterrez, en el momento director general de la Policía, califica como un «estado de sitio no declarado» la situación de la ciudad de Madrid durante los fastos de la abdicación–coronación. Durante aquellos días participaron, según datos del Ministerio del Interior, 4.300 policías nacionales, 2.672 guardias civiles, y varios miles de miembros de la policía municipal, todo ello con el objetivo, según la demanda, de que no se pudiera expresar, en forma alguna, el menor rechazo al régimen monárquico en general o a las figuras de Juan Carlos I o Felipe VI en particular. El Tribunal de Derechos Humanos de Estrasburgo ha admitido a trámite la demanda y por tanto estudiará el fondo del asunto, que no es otro que el de la posible conculcación de los derechos y libertades reconocidos en el Convenio Europeo de Derechos Humanos, durante los días en que se realizó la abdicación–coronación y especialmente el 19 de junio de 2014.
Presidencia de la Comunidad de Madrid
Investidura y formación del consejo de gobierno
En marzo de 2015 fue designada por el PP como su candidata a la presidencia de la Comunidad de Madrid así como cabeza de lista en las elecciones autonómicas de 2015. Tras las elecciones autonómicas del 25 de mayo y la constitución de la x legislatura de la Asamblea de Madrid, fue propuesta por la nueva presidenta de la cámara, Paloma Adrados, como candidata a la presidencia de la Comunidad.
El 24 de junio de 2015, con 65 votos a favor (48 votos del grupo en la Asamblea de Madrid del Partido Popular y 17 votos del grupo en la Asamblea de Madrid de Ciudadanos) y 64 en contra, fue investida presidenta de la Comunidad de Madrid. Tomó posesión el 25 de junio. Nombró como jefa de gabinete a Marisa González, que ya había trabajado anteriormente de jefa de prensa en la Delegación del Gobierno para Cifuentes.
Nombró igualmente como integrantes de su equipo de gobierno a Ángel Garrido (Presidencia y Justicia), Engracia Hidalgo (Economía, Empleo y Hacienda), Jaime González Taboada (Medio Ambiente, Administración Local y Ordenación del Territorio), Pedro Rollán (Transportes, Vivienda e Infraestructuras), Jesús Sánchez Martos (Sanidad), Carlos Izquierdo (Políticas Sociales y Familia) y a Rafael van Grieken (Educación, Juventud y Deportes).
En febrero de 2016, tras la dimisión de Esperanza Aguirre como presidenta del PP regional, asumió el cargo de presidenta de la comisión gestora de dicha organización territorial, nombrada por el comité ejecutivo del PP a nivel nacional.
Acceso a la presidencia del PP regional
En febrero de 2017, un año después de asumir, Cristina Cifuentes dimitió como presidenta de la gestora del PP de Madrid (le sustituye en el cargo Juan Carlos Vera) y anunció su candidatura a presidir el partido en Madrid con la «intención de revitalizarlo, devolver el protagonismo y la ilusión a los militantes, avanzar en la regeneración democrática y recuperar la credibilidad». El 18 de marzo de 2017 fue elegida en el XVI Congreso del PP madrileño como su presidenta, con alrededor de un 93 % de los votos de los afiliados inscritos para votar (2316 sobre 2483 votos válidos). Su rival en las primarias fue Luis Asúa.
Moción de censura
El 2 de junio de 2017 compareció en la Comisión de Investigación de Corrupción de la Asamblea de Madrid, para aclarar presuntas irregularidades —investigadas por la Unidad Central Operativa (UCO) en el marco de la Operación Púnica— en la contratación y licitación en 2009 y 2011 de la cafetería del parlamento regional, correspondientes al período durante el cual Cifuentes era vicepresidenta primera y presidenta de la mesa de contratación, atribuyendo allí Cifuentes cualquier responsabilidad a los funcionarios. Seis días más tarde, el 8 de junio, fue sometida a una moción de censura, a iniciativa del Grupo Parlamentario de Podemos en la Asamblea de Madrid, que presentó como candidata a la presidencia de la comunidad autónoma a la diputada Lorena Ruiz-Huerta; la moción no salió adelante, al ser votada a favor únicamente por los 27 diputados de Podemos, por 37 abstenciones del Grupo Parlamentario Socialista y los 64 votos en contra de los grupos parlamentarios del PP y de Ciudadanos.
El 20 de abril de 2021, el titular del Juzgado Central de Instrucción número 6 de la Audiencia Nacional, Manuel García Castellón, acordó el sobreseimiento contra Cristina Cifuentes en el Caso Púnica al no ver acreditado que participase en la adjudicación del servicio de cafetería de la Asamblea de Madrid para beneficiar a un presunto donante del PP a nivel regional ni, por tanto, que tuviese nada que ver en una presunta financiación irregular del partido.
Caso del máster, vídeo de las cremas y dimisión
El 4 de abril de 2018 compareció de forma extraordinaria ante el pleno de la Asamblea tras un requerimiento de explicaciones por presuntas irregularidades de su expediente académico en lo relativo a la adquisición de su título de máster en derecho autonómico en la Universidad Rey Juan Carlos (URJC), en el que se había matriculado para el curso 2011-2012. No convencidos con sus explicaciones, al día siguiente el Grupo Parlamentario del PSOE de la Comunidad de Madrid registró en sede parlamentaria una moción de censura contra Cifuentes al considerar evidente un fraude en el máster, y presentó en esta como candidato a la presidencia de la comunidad autónoma a Ángel Gabilondo.
El 15 de febrero de 2021, la sección 15 de la Audiencia Provincial de Madrid la absolvió, por falta de pruebas, del delito de inducción a la falsedad documental, del que le acusaba el Ministerio Fiscal, y por el que se le pedía una pena de tres años y tres meses de cárcel. «Las sospechas legítimas que pudieran existir no se han convertido en prueba suficiente para justificar la responsabilidad de Cristina Cifuentes Cuencas. Ni consta la presión inductora ni el dominio del hecho, por lo que no se le puede imputar el delito», esgrimió el tribunal. No obstante, los jueces sí condenaron a Cecilia Rosado a un año y seis meses de cárcel, que admitió haber elaborado el acta desde cero falsificando la firma de otras dos profesoras, y a María Teresa Feito, exasesora de la Comunidad de Madrid, a tres años de cárcel.
En la mañana del miércoles 25 de abril de 2018 se difundió en los medios de comunicación un vídeo de seguridad fechado en 2011 en el que se observaba a Cristina Cifuentes en un cuarto de seguridad de un centro comercial tras un intento de hurto presuntamente cometido por la entonces vicepresidenta primera de la Asamblea de Madrid. A mediodía, en una rueda de prensa, Cifuentes anunció su renuncia al cargo de presidenta de la Comunidad de Madrid, afirmando ser víctima de una «campaña de acoso y derribo» y justificando su decisión en aras de impedir que pasase a gobernar según ella la «izquierda radical». La moción de censura registrada contra Cifuentes motivada por el caso del máster decayó de forma automática tras su dimisión sin haber llegado a ser programada una fecha por la presidenta del parlamento autonómico Paloma Adrados. Ángel Garrido, mano derecha de Cifuentes y consejero de Presidencia, Justicia y Portavocía del Gobierno, asumió en funciones la presidencia del ejecutivo autonómico.
La propia Cifuentes confirmó, que su declive y caída en desgracia política fueron instigados por miembros de su propio partido, quienes consideraron que su perfil era excesivamente incómodo.
Actividad posterior
El 27 de abril Cifuentes también comunicó por medio de una carta a María Dolores de Cospedal su renuncia a la presidencia del PP de la Comunidad de Madrid y el 8 de mayo comunicó a la Mesa de la Asamblea de Madrid su renuncia al acta de diputada autonómica. Procedió entonces a solicitar su reincorporación a su puesto de funcionaria en la UCM En mayo, el juzgado de instrucción número 51 de Madrid imputó a Cifuentes la comisión de supuestos delitos de cohecho y falsedad en documento público en el caso del máster y la citó para declarar en junio. Cifuentes no acudió a su cita con la justicia el 26 de junio, alegando motivos médicos para no declarar.